أكثر التداولات لليوم سعر صرف دينار كويتى مقابل ريال سعودي اليوم - سعر صرف يورو مقابل الدينار الجزائري اليوم - سعر صرف ريال سعودي مقابل ريال يمنى اليوم - سعر صرف دينار ليبي مقابل دينار تونسي اليوم - سعر صرف دولار امريكي مقابل ريال سعودي اليوم - سعر صرف ريال سعودي مقابل الروبية الاندونيسية اليوم - سعر صرف دينار تونسي مقابل الدينار الجزائري اليوم - سعر صرف دينار ليبي مقابل جنية مصري اليوم - سعر صرف ريال سعودي مقابل درهم مغربي اليوم - سعر صرف يورو مقابل درهم مغربي اليوم - سعر صرف دينار اردنى مقابل ريال سعودي اليوم - سعر صرف يورو مقابل دينار تونسي اليوم - سعر صرف دينار كويتى مقابل جنية مصري اليوم - سعر صرف دينار اردنى مقابل جنية مصري اليوم - سعر صرف ريال سعودي مقابل جنية مصري اليوم - سعر صرف جنية مصري مقابل ريال سعودي اليوم - سعر صرف يورو مقابل ريال سعودي اليوم - سعر صرف ريال سعودي مقابل ليرا تركيا اليوم - سعر صرف دينار كويتى مقابل دولار امريكي اليوم - سعر صرف رينغيت ماليزي مقابل ريال سعودي اليوم - سعر صرف ريال قطري مقابل جنية مصري اليوم - سعر صرف درهم اماراتى مقابل ريال سعودي اليوم - سعر صرف ريال عمانى مقابل جنية مصري اليوم - سعر صرف ريال سعودي مقابل روبية سريلانكية اليوم - سعر صرف دولار امريكي مقابل جنية مصري اليوم - سعر صرف دولار امريكي مقابل دينار تونسي اليوم - سعر صرف يورو مقابل ليرا تركيا اليوم - سعر صرف دينار ليبي مقابل يورو اليوم - سعر صرف جنية مصري مقابل جنية قبرصي اليوم - سعر صرف دينار بحرينى مقابل ريال سعودي اليوم - سعر صرف الروبية الاندونيسية مقابل ريال سعودي اليوم - سعر صرف دينار كويتى مقابل ليرا تركيا اليوم - سعر صرف ريال عمانى مقابل ريال سعودي اليوم - سعر صرف دولار امريكي مقابل ليرا تركيا اليوم - سعر صرف فرانك سويسري مقابل ريال سعودي اليوم - سعر صرف ريال سعودي مقابل روبي الهند اليوم - سعر صرف دولار امريكي مقابل الروبية الاندونيسية اليوم - سعر صرف الجنية الأسترلينى مقابل ريال سعودي اليوم - سعر صرف ريال سعودي مقابل دينار ليبي اليوم - سعر صرف دولار كندى مقابل ريال سعودي اليوم - سعر صرف دولار امريكي مقابل درهم مغربي اليوم - سعر صرف يورو مقابل دينار ليبي اليوم - سعر صرف دينار اردنى مقابل شيكل اليوم - سعر صرف دينار عراقي مقابل ريال سعودي اليوم - سعر صرف ريال سعودي مقابل ليرة تركية جديدة اليوم - سعر صرف ريال سعودي مقابل دينار تونسي اليوم - سعر صرف ريال سعودي مقابل البات التايلندي اليوم - سعر صرف ريال سعودي مقابل يورو اليوم - سعر صرف جنية مصري مقابل دينار اردنى اليوم - سعر صرف كرونا سويدي مقابل ريال سعودي اليوم - سعر صرف الوون الكوري مقابل جنية مصري اليوم - سعر صرف يورو مقابل دولار امريكي اليوم - سعر صرف يورو مقابل دينار كويتى اليوم - سعر صرف درهم اماراتى مقابل درهم مغربي اليوم - سعر صرف بيير اثيوبيا مقابل ريال سعودي اليوم - سعر صرف ريال سعودي مقابل الدينار الجزائري اليوم - سعر صرف ريال سعودي مقابل نيرا نيجيريا اليوم - سعر صرف دينار ليبي مقابل الدينار الجزائري اليوم - سعر صرف الوون الكوري مقابل دولار امريكي اليوم - سعر صرف يورو مقابل جنية مصري اليوم - سعر صرف ريال سعودي مقابل دولار امريكي اليوم - سعر صرف ريال سعودي مقابل درهم اماراتى اليوم - سعر صرف دولار امريكي مقابل الوون الكوري اليوم - سعر صرف دولار امريكي مقابل الدينار الجزائري اليوم - سعر صرف دولار امريكي مقابل كرونا سويدي اليوم - سعر صرف ريال سعودي مقابل رينغيت ماليزي اليوم - سعر صرف ليرة تركية جديدة مقابل الدينار الجزائري اليوم - سعر صرف جنية مصري مقابل يوان الصينى اليوم - سعر صرف ليرا تركيا مقابل ريال سعودي اليوم - سعر صرف الوون الكوري مقابل دينار ليبي اليوم - سعر صرف ريال يمنى مقابل ريال سعودي اليوم - سعر صرف درهم مغربي مقابل يورو اليوم - سعر صرف الوون الكوري مقابل الدينار الجزائري اليوم - سعر صرف ريال سعودي مقابل دينار اردنى اليوم - سعر صرف ريال سعودي مقابل شيكل اليوم - سعر صرف روبية سريلانكية مقابل ريال سعودي اليوم - سعر صرف ريال سعودي مقابل جنيه سوري اليوم - سعر صرف ين يابانى مقابل جنية مصري اليوم - سعر صرف ريال قطري مقابل ريال سعودي اليوم - سعر صرف الدينار الجزائري مقابل دينار تونسي اليوم - سعر صرف دولار امريكي مقابل CFA الفرنك (BCEAO) اليوم - سعر صرف جنية مصري مقابل دينار ليبي اليوم - سعر صرف الوون الكوري مقابل درهم اماراتى اليوم - سعر صرف دينار اردنى مقابل دينار بحرينى اليوم - سعر صرف اونصة الذهب مقابل ليرا تركيا اليوم - سعر صرف ليرة تركية جديدة مقابل ريال سعودي اليوم - سعر صرف ريال سعودي مقابل أيسلندا الكرونا اليوم - سعر صرف درهم اماراتى مقابل موريشيوس روبية اليوم - سعر صرف دينار ليبي مقابل الوون الكوري اليوم - سعر صرف جنية مصري مقابل كرونا سويدي اليوم - سعر صرف CFA الفرنك (BCEAO) مقابل جنية مصري اليوم - سعر صرف ريال سعودي مقابل بيزو فلبينى اليوم - سعر صرف ريال سعودي مقابل الوون الكوري اليوم - سعر صرف دولار استرالى مقابل جنية مصري اليوم - سعر صرف درهم اماراتى مقابل جنية مصري اليوم - سعر صرف درهم مغربي مقابل ريال سعودي اليوم - سعر صرف الجنية الأسترلينى مقابل جنية مصري اليوم - سعر صرف دولار كندى مقابل جنية مصري اليوم - سعر صرف دولار امريكي مقابل ليرة تركية جديدة اليوم - سعر صرف ريال سعودي مقابل دينار كويتى اليوم -
أعلانات الحراج بيع خرفان وعجول - هونداي النترا تكسي 2013 - للبيع قسايم وبيوت حكومي جابر الاحمد وسعد العبدالله وصباح الاحمد - تويوتا باص هايس موديل 2012بالكويت - الفخامة للسيراميك والبرسالين والاكسسوارات والمواد الصحية - Brand New 75" TV - ايفون سكس 16 كيكا مقفول ايكلود - جنسس للبيع فول فول - مدرس سوري متخصص باللغة الانجليزية - مكتب للايجار في شحات - اغراض محل اراكيل كامل مستعمل شهر - للايجار شقة بدسمان فالكويت - مطلوب محلات للايجار في سوق تجاري في صنعاء - محل مساحته 10*5 متر مربع - شقة فارغة للايجار - ضاحية الياسمين - أبحث عن منزل للكراء في بنزرت - شركة غيمة العقارية تبيع اراضي سكنية بالاقساط المريحة - ارض تجاريه للايجار - شقة في منطقة هادئة مقابل وزارة الصحة ومستشفى الأمير حمزة - دجاج محلي للبيع - للبيع فله عظم م 1150م2 علي تصميم راقي و جودة في حطين قريبه من ط ال - Dxracer King Series Gaming chair brand new green color - Shifting services (house/store) - متخصصون في خدمات البناء و المقاولات - Professional Interior designer - مكينه خياطه بحاله جيده للبيع..... - مصري مقيم بمصر ابحث عن عمل خارج مصر - رفوف سوبر ماركت وثلاجة عرض ومعصره لرصع الزيتون - مكاتب لتأجير في حولي - Affordable Daycare N Preschool learning @Al Qasimia - مطلوب لعبه ps4 evil within - English Language Expert - ارواب باتيك قطن واسترتش - بيت للبيع في 3 لبن - مطلوب رئيس حسابات - امازون دبل يلو هد - Aerobatron For sale - غرفة للاجار في معبيلة للنساء فقط - مولدات للبيع بشيك مصدق او تحويل شركة الصفوه - شقة للبيع ادونيس - ستروين بيرلنجو 2011 - تخم قنفات بحاله جيده حجم كبير رئاسي - سلسله فضه ايطالي يورو 32 جرام ب 600 جنيه - الصباحية ق 2 ش 10 م 109 - ساعة Curren Quarta - ابحث عن عمل مسؤول علاقات عامه ( pro ) - Rci share high season for sale for ehden country club - شقة للبيع 155م بصلاح الدين بعد مستشفى ابن النفيس - مقاولات تشطيب - العدان ق ظ، شظ¤ظ¤ مظ،ظ§ -
الجديد الصلاة الصلاة - كيف ازرع النعناع في المنزل ؟ - فوائد التمر والحليب - كيف توفر العديد من المال على نفسك ؟ - كيف تبداء بمشروع صغير وناجح ؟ - كيف تصبح غنياً ؟ - كيف توفر المال ؟ - طريقه التخلص من سواد الابط -
آخر المشاهدات هاتف وعنوان مكتب الزهير للإستقدام - خميس مشيط, عسير - هاتف وعنوان وكالة الاهالي للإستقدام - الهفوف, الاحساء - هاتف وعنوان مستشفى المانع العام - الخبر, مدينة الخبر - هواتف و معلومات عن جوازات منفذ البطحاء بالسعودية - سليلة بطانة الرحم العلامات والأعراض - هاتف وعنوان شركة الموارد للأغذية المحدودة - العليا, مدينة الرياض - هاتف وعنوان شركة الموسى - الهفوف, الاحساء - طريقة تحضير أسهل طريقة لصنع المرطبات اللذيذة - فوائد مياه البحر للاطفال والكبار - طريقة عمل وصفة الكراوية من منال العالم - إيزيل قصة المسلسل - حسابات نوسترو وفوسترو - دراسة جدوى شاملة لمشروع إنتاج حامض الالكيل سلفونيك - وصفة لعلاج الربو و حساسية الصدر بالاعشاب الطبيعية - وصفة هائلة من الطب البديل لعلاج الأكزيما بالاعشاب - هاتف وعنوان مكتب الجريسي للإستقدام - المربع, مدينة الرياض - ناعومي بانكس الحياة المهنية - هاتف وعنوان مركز نجاد النسائي - صفوي, الدمام - هاتف وعنوان مستوصف العروبة الطبي - الشفا, مدينة الرياض - هاتف مدرسة يزيد الشيباني ابتدائي و معلومات عنها بالرياض - هواتف مكتب الضمان الاجتماعى بحائل ومعلومات عنها بالسعودية - هاتف وعنوان مستوصف عرعر الأهلي - عرعر - جامعة قاردن سيتي الكليات - وصفة من الاعشاب لعلاج مرض الشرى (الارتيكاريا) - هاتف وعنوان مجمع عيادات الدكتور محمد عبد اللطيف باشا الطبي- شارع الخزان, مدينة الرياض - عملية كروسيدر الخلفية - السحاق أو اللزبانية Lesbianism ) - تحليل الأخطاء في التحليل العددي المقدمة - أمريش بوري - الكرة الحديدية قواعد اللعبة - كميدش الكعبي ديوان الشاعر - تجكانت حرب تنيكي - تنمر على الإنترنت التعريف - نوفوبيوسين الخواص والصفات - هاتف وعنوان مستوصف السلامة الطبي - خميس مشيط, عسير - طريقة تحضير شعرية صينية . - عدد السعرات الحرارية في قوانص الدجاج المقلية والطاقة والقيمة الغذائية - كتسبويل أهم الأماكن السياحية - اسباب وجود كيس دهني على الرحم وطرق العلاج - وصفة هائلة من الطب البديل لعلاج الروماتيزم أمراض العظام والمفاصل بالاعشاب - هاتف مركز النوارية الصحي بمكة المكرمة و معلومات عنه بالسعودية - جودي مينكس - إدارة النوادي والفنادق للقوات المسلحة (مصر) دور القوات المسلحة - الجريف غرب (الخرطوم) الموقع - هواتف مكتب شركة طلال عباس ادهم للإستشارات الهندسية ومعلومات عنه بالسعودية - المشهد الأخلاقي - [بحث جاهز للطباعة] ماهو المطعم ، تعريف المطعم ، تاريخ المطعم ، نبذه عن المطاعم - - طريقة عمل شوربة الشوفان من مطبخ الشيف منال العالم - نظرية التفاعل الرمزي - هاتف وعنوان مكتب محمد عبد الله احمد ابو سرهد - النزهه, جدة - قبيلة الهزازي أقسام قبيلة الهزازي - جلاء الخاطر من كلام الشيخ عبد القادر (كتاب) - هيبوكلوريت الكالسيوم الخواص - طريقة عمل حلا البسكوت بالكاراميل والقشطة والدريم ويب بطعم لذيذ لا تفوتك - هاتف وعنوان مستشفى الأهلي السعودي - العزيزيه, مكة المكرمة - طريقة تحضير الكانيلوني من الشيف منال العالم - خطوط الولايات المتحدة الجوية الرحلة 1549 الرحلة - الجسر العربي للملاحة الرؤية والمهمة - معركة عين الغزالة الخلفية التاريخية - هاتف ومعلومات عن مطعم الناجي بالرياض - ميكانيكا المواد الصلبة تعريف الجسم الصلب - أمبيسيلين/سولباكتام الكيمياء - هاتف وعنوان مستوصف القمة الشاملة - الزلفي, محافظات الرياض - هاتف وعنوان مطعم الريف - ابها - طريقة تحضير سوسيس مكسيكي بالصور - تابوبيا أنواع التابوبيا - هاتف وعنوان مستوصف الدكتور محمد آل ثقفان - خميس مشيط, عسير - معلومات هامة عن سلالة دجاج الفيومى - قاموس البيانات قاموس البيانات - هاتف وعنون مؤسسة بن شيهون للإطارات - بريده, القصيم - طريقة عمل رز بالتونة يجنن بطعم لذيذ لا تفوتك - هاتف وعنوان مستشفى الفلاح الدولي - حي غبيراء, مدينة الرياض - يا حلوة مع السلامة (أغنية) Bella Ciao - هاتف وعنوان مستوصف الرعاية الطبية الشاملة - بيشه, عسير - التهاب المريء الفطري بالمبيضات البيض - ارقام تلفونات مخافر الكويت والمراكز الامنية - طريقة تحضير دولمة قرعة او كوسا بالذ طعم خطوة بخطوة - الجريمة في إيطاليا الجريمة في قانون العقوبات الإيطالي - نموذج طلب تجديد ترخيص لممارسة نشاط نقل البضائع والمهمات بأجر بالسعودية - سياليس - سنافي Cialis-Snafi لعلاج ضعف الإنتصاب عند الرجال - هاتف وعنوان مطبخ السرور - السليمانيه, جدة - ميزانية و تكاليف ودراسة جدوى مشروع ثلاجات التخزين - قائمة مجلدات المحقق كونان فصول المانغا - شرشور بنغالي مواصفات الشرشور البنغالي - ليميسيكلين التاريخ - ستراديان وحدة الزاوية الصلبة - فرن ميكروويف خواص موجات الميكروويف - هاتف وعنوان البراء لأبواب الكراجات الأتوماتيكية - سلطانه, المدينة المنورة - وصفة طبيعية من الطب البديل لعلاج قرحة المعدة وحموضة المعده بالاعشاب - اللهب المقدس مقاطع - هاتف وعنوان مستشفى الغوري للعيون - العليا, مدينة الرياض - هاتف وعنوان وكالة دان للدعاية والإعلان - بريده 2, القصيم - باروكسيتين دواعي الاستخدام - قائمة شخصيات ون بيس القراصنة - الصفرات - القلاب J-K طريقة عمل القلاب JK - هاتف وعنوان مطعم السفير - المذنب, القصيم - عبد العليم القباني من أشعاره - نبذة عن الضمان الاجتماعي في الكويت - وصفة هائلة من الطب البديل لعلاج امراض القدم والارجل بالاعشاب - إيمان ظاظا حياتها ومشوارها المهني - الساحل الشمالي (المغرب) التسمية - اسباب وعلاج كبر محيط راس الطفل او كبر حجم الرأس عند الاطفال - عنوان و هواتف القنصلية السعودية فى نيويورك ومعلومات شاملة عنها - آثار الإكستاسي على جسم الإنسان الآثار الشخصانية - عاجل عجول نشأته وأسـرته - بني شبيل نسبها - مكونات النظارة الطبية - هاتف وعنوان معرض سليمان الجبيلان - عنيزه, القصيم - [طبخات مميزة] اكلات رمضانية بالتوست،وصفات لذيذة بالتوست،صواني سريعه بالتوست - طبخ منزلي - هاتف وعنوان مطاعم أنعام الإحساء للحفلات - المبرز, الاحساء - يوديد الهيدروجين خصائص يوديد الهيدروجين - مبارك التوزونيني مسيرته - فولفجانج بورشرت أعماله - قضايا الجرف القاري لبحر الشمال معلومات تاريخية - الشاوية (أمازيغ) فروع الشاوية - طريقة عمل ومقادير ورق الملفوف من مطبخ منال العالم - هاتف وعنوان البراك للأبواب الأتوماتيكية - ينبع, ينبع - هاتف وعنوان مستوصف دار السلام - الخرج, محافظات الرياض - هاتف وعنوان محل الجريد لتوزيع الغاز - البكيريه, القصيم - كبريتات الفضة الخواص - وصفة لعلاج التهاب المفاصل و آلام العضلات بخلطات الاعشاب - وصفات تعمل بالمنزل - هايد آند سيك (فيلم) القصة - زينب الضاحي عن حياتها - هاتف وعنوان المستوصف الوطني - حائل - السهل الساحلي الشمالي أهم المدن - هاتف وعنوان مكتب السلوم لإستقدام الأيدي العاملة - بريده 2, القصيم - فرابوو سوبيانتو حياة شخصية - خيف فاضل - هاتف وعنوان مؤسسة مشتل الخرج - الخرج, محافظات الرياض - طريقة تحضير معجنات عمة ترباس من المطبخ السوداني بطريقة سهلة - المكلا المناطق والشوارع - كيف توفر المال ؟ - وصفة هائلة من الطب البديل لعلاج مشاكل الدوره الشهرية و الحيض بالاعشاب - وصفة هائلة من الطب البديل لعلاج التهاب الحنجره التهاب الحلق بالاعشاب - جروان سالم نبذة عن حياته - آلة تبريد تبريد عميق علم التبريد - شنكليش ما هو الشنكليش - اضطراب الهوية الجنسية الترانس سكس - عزيز الحطاب افلامه - عبد الخالق الجنبي مؤلفاته - غرسة مغايرة استخدام الألوبلانت في زراعة العين - هاتف وعنوان مطاعم بالم بيتش - طريق المدينة, جدة - بلورة فوتونية تاريخ البلورات الفوتونية - عزلة مسور (ريمة) مراجع وروابط خارجية - سحلية دفانة - هاتف وعنوان مؤسسة حمد الثابت لأبواب الكراجات - القطيف, الدمام - هاتف وعنوان مستوصف آل بطي الطبي - تاروت, الدمام - أيميل ساين حياتها - وصفة لعلاج سلس البراز بالاعشاب الطبيعية - عيد اليحيى السيرة الذاتية - هواتف شركة الهاجدية للتجارة والمقاولات المحدودة ومعلومات عنها بالسعودية - هاتف وعنوان مستوصف الامل - ينبع البحر - ينبع - إيك فيلين القصة - سيتريزين الاستخدامات الطبية - وليمة للغربان مُلخّص الأحداث - هاتف وعنوان مستوصف الأمل الطبي الأهلي - املج, تبوك - مرض هبوط البطن اعراض المرض - روضة رمان - أسرة بني نبهان أصل بني نبهان ونسبهم - عائذ نسبها - كاوس (ميثولوجيا) كاوس في الميثولوجيا - ساليسيلات الميثيل الإنتاج التجاري - دبى وعشقى الذى لا ينتهى ..؟؟ - عد دموي شامل الاختبارات المشمولة - سينتاشتا - هاينريش بول حياته - كبريتات الصوديوم التحضير - ما هي فوائد الخل للشعر ؟ - عباس محمد المطاع مؤلفات - كيف توفر العديد من المال على نفسك ؟ - للاستعلام عن رقم هاتف بالكويت عن طريق الانترنت - الصلاة الصلاة - هوانم جاردن سيتي (مسلسل) قصة المسلسل - فينيتوين طرق الاستعمال - هاتف وعنوان مكتب الخشان للإستقدام - الخفجي, الجبيل - حندقوق هندي البيئة والانتشار - وشم تاريخ الوشم - طريقة تحضير ستروغونوف باللحمة من الشيف منال العالم - قبيلة ايت اوسى أيــتوســـى - العلاقات الأمريكية السودانية عودة العلاقات - سيما يي الانقلاب على الامبراطور - سامي المبزع الحياة الشخصية - جينيليا ديسوزا حياتها شخصية - رحلة بدون توقف شركات الطيران وأنواع الطائرات لرحلات بدون توقف - شرح تركيب الثرموستات وكيفية الاصلاح والصيانة - الرتب العسكرية للقوات المسلحة (اليمن) القانون - قرى محافظة ريمة مديريات محافظة ريمة - هاتف و معلومات عن مطاعم الفلك للفطائر والبيتزا بالمدينة المنورة - القدو قدو - هاتف وعنوان مجموعة المتبولي المتحدة للأجهزة المنزلية - خميس مشيط, عسير - هاتف وعنوان المستشفى التخصصي بأبها - ابها, مدينة ابها - جلسات المساج الصحى والتدليك الرياضى بجده والرياض ومكه - قائمة طائرات القوات الجوية الملكية السعودية - هواتف مؤسسة مهدي عبدالله حامد ال حامد للمقاولات العامه ومعلومات عنها بالسعودية - طريقة أستخدام الصابون المغربى - درس فيديو لطريقة اضاءة أو تعتيم صورة بالفوتوشوب - دورات تعليم الفوتوشوب - بوابة العالم للاستقدام - هاتف وعنوان مندي الجزيرة - الخبر - هاتف وعنوان مستوصف إبن سينا - حائل -
اليوم: الاثنين 16 يوليو 2018 , الساعة: 5:38 م
آخر تحديث للموقع قبل 12 يوم و 7 ساعة

اسعار صرف العملات ليوم الاثنين 16/07/2018


اعلانات
موضوع اليوم
بوابة العالم للاستقدام بوابة العالم للاستقدام مكتب بوابة العالم للاستقدام المكتب مرخص من قبل وزارة العمل برقم (260) ، يوفر خدماته في استقدام العمالة مثل العامل المنزلي من الجنسين ، والسائق ، والسفرجي المنزلي وغيرها
0 تعليق
هنا يظهر الأكثر مشاهدة خلال 24 ساعة

سربين مثبطات الأنواع الأخرى

نشر قبل 1 سنة و 9 شهر 23 مشاهدة


اعلانات
شاركنا رأيك بالموضوع

مثبطات الأنواع الأخرى


Chymotrypsin.png شكل 2 هيكل بلورة إنزيم سيرين البروتياز كما تظهره الإشعة السينية.Tsukada H, Blow DM (1985). Structure of alpha-chymotrypsin refined at 1.68 A resolution . J. Mol. Biol. 184 (4) 703–11


تستهدف معظم مثبطات السربين كيموتربسين الكيموتربسين مثل إنزيم سيرين البروتياز (انظر جدول 1 وشكل 2). وتحدد هذه الإنزيمات من خلال وجود بقايا سيرين محب للنواة أليف النواة في موقع نشط مقرها الحفّازي . وتتضمن الأمثلة على ثرومبين الثرومبين ، تربسين التربسين ، وإيلاستاز العدلة في الإنسان .

Barrett AJ, Rawlings ND. (1995). Families and clans of serine peptidases . Arch Bioch Biophys. 318 (2) 247–50.



تثبط بعض السربينات الأنواع الأخرى من البروتياز والتي تسمى بـ مثبطات الأنواع الأخرى . وقد ثبت أن عدد من هذه السربينات تستهدف سيستئين سيستين ببتيداز البروتياز و وتختلف هذه الإنزيمات عن سيرين البروتياز من ناحية أنه يتم تحديدها من خلال وجود بقايا السيستين أليف النواة، بدلا من بقايا السيرين في مقرها المحفز.Barrett AJ, Rawlings ND. (2001). Evolutionary lines of cysteine peptidases . Biol Ch  382 (5) 727–33. ومع ذلك، فإن كيمياء الأنزيمات متشابهة، ويثبط السربين على الأرجح كلا نوعي الإنزيم بطريقة مماثلة.rving JA, Pike RN, Dai W, Bromme D, Worrall DM, Silverman GA, Coetzer TH, Dennison C, Bottomley SP, Whisstock JC. (2002). Evidence that serpin architecture intrinsically supports papain-like cysteine protease inhibition engineering alpha(1)-antitrypsin to inhibit cathepsin proteases .Bioch istry. 41 (15) 4998–5004.



من الأمثلة على بروتين السربين المضاد مضاد سرطان الخلية الحرشفية سرطان الخلايا الحرشفيه 1 (SCCA-1)، سربين الوباء النخاعي والمحمر الخاصة بمرحلة معينه (MENT) جميعها مضادة لبروتين باباين البابايين مثل سستين البروتياز.Irving JA, Pike RN, Dai W, Bromme D, Worrall DM, Silverman GA, Coetzer TH, Dennison C, Bottomley SP, Whisstock JC. (2002). Evidence that serpin architecture intrinsically supports papain-like cysteine protease inhibition engineering alpha(1)-antitrypsin to inhibit cathepsin proteases] . Bioch istry. 41 (15) 4998–5004.McGowan S, Buckle A, Irving J, Ong P, Bashtannyk-Puhalovich T, Kan W, Henderson K, Bulynko Y, Popova E, Smith A, Bottomley S, Rossjohn J, Grigoryev S, Pike R, Whisstock J ( ).  [https //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1500978 X-ray crystal structure of MENT evidence for functional loop–sheet polymers in chromatin condensation . The EMBO Journal 25 (13) 3144–55.Ong PC, McGowan S, Pearce MC, Irving JA, Kan WT, Grigoryev SA, Turk B, Silverman GA, Brix K, Bottomley SP, Whisstock JC, Pike RN ( ). DNA accelerates the inhibition of human cathepsin V by serpins . Journal of Biological Ch istry 282 (51) 36980–6.



السربين الفيروسي crmA يعمل كمانع للالتهابات من خلال منع IL-1 و IL-18 الذي تنتجه سيستين البروتيازكاسبيس.Ray C, Black R, Kronheim S, Greenstreet T, Sleath P, Salvesen G, Pickup D (1992). Viral inhibition of inflammation cowpox virus encodes an inhibitor of the interleukin-1 beta converting enzyme . Cell 69 (4) 597–604. في الكائنات حقيقيات النوى حقيقة النواة يظهر السربين لمنع الميتا كاسبيسVercammen D, Belenghi B, van de Cotte B, Beunens T, Gavigan JA, De Rycke R, Brackenier A, Inze D, Harris JL, Van Breuseg F. ( ). Serpin1 of Arabidopsis thaliana is a suicide inhibitor for metacaspase 9 . J Mol Biol. 364 (4) 625–36.، كما يظهر البابايين مثل سستين البروتياز.Lampl N, Budai-Hadrian O, Davydov O, Joss TV, Harrop SJ, Curmi PM, Roberts TH, Fluhr R. ( ).  Arabidopsis AtSerpin1, Crystal Structure and in Vivo Interaction with Its Target Protease RESPONSIVE TO DESICCATION-21 (RD21) . J Biol. Ch . 285 (18) 13550–60. وفي الوقت الحاضر لايمكننا معرفة ما إذا كان بروتين السربين لدى الثدييات يعمل كمضاد للكاسبيس في الجسم الحي أم لا.


تحديد المكان والوظيفة


Cbgnew.png شكل 3 هرمون الكوتيسول الملتصق للسربين.Klieber MA, Underhill C, Hammond GL, Muller YA. ( ). Corticosteroid-binding globulin structural basis for steroid transport and proteinase-triggered release . J Biol Ch . 282 (40) 29594–603.


ما يقارب من ثلثي السيربينات الموجودة في جسم الإنسان تقوم بوظائف خارج الخلية، مثل السيربينات المسؤولة عن تنظيم سلسلة عمليات التحلل البروتيني المهمة لعملية تخثر الدم (مضاد الثرومين)، الإستجابة المناعية للإلتهابات (مضاد التربسين ومضاد الكيموتربسين ومثبط سي1)، تجديد الأنسجة (مثبط منشط البلازموجين PAI-1). كما أن السيربينات الغير مُثًبِطة تقوم بوظائف مهمة، حيث يقوم كل من الجلوبيولين الرابط للثايروكسين والجلوبيولين الرابط للكورتيزول بنقل هرموني هرمون الغدة الدرقية الثايروكسين كورتيزول والكورتيزول على التوالي (الشكل 3)، ويقوم إنزيم رينين الرينين بشطر إنزيم الأنجيوتنسينوجين مولداً هرمون أنجيوتنسين الأنجيوتنسين -1 المكون من ببتيد ذو نهاية أمينية N-terminal تحتوي على 10 أحماض أمينية.Campbell DJ. (2003). The renin-angiotensin and the kallikrein-kinin syst s . Int J Bioch Cell Biol. 35 (6) 784–91. يوضح الجدول رقم 1 نبذة مختصره عن وظائف السيربينات في جسم الإنسان وبعض الأمراض.



تم التعرف وتحديد الإنزيمات التي تنتمي إلى فصيلة السيربينات داخل الخلايا خلال بدايات التسعينات الميلادية.R old-O'Donnell E, Chin J, Alberts M. (1992).  Sequence and molecular characterization of human monocyte/neutrophil elastase inhibitor . < >Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89 (12) 5635–9.Coughlin P, Sun J, Cerruti L, Sal HH, Bird P., (1993).  Cloning and molecular characterization of a human intracellular serine proteinase inhibitor . Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90 (20) 9417–21. جميع السيربينات التسعة في دودة ربداء الرشيقة الربداء الرشيقة تفتقد سلسلة الأحماض الأمينية المؤشرة لذلك فهي الغالب تكون داخل الخلايا.Pak SC, Kumar V, Tsu C, Luke CJ, Askew YS, Askew DJ, Mills DR, Bromme D, Silverman GA. (2004). SRP-2 is a cross- inhibitor that participates in post bryonic development of the n atode Caenorhabditis elegans initial characterization of the clade L serpins . J Biol Ch . 279 (15) 15448–59. وبناءً على هذه المعطيات يبدو من المرجح أن السيربينات البشرية نتجت عن أسلافها التي كانت داخل الخلايا أيضاً.



كان من الصعب تحديد الأهداف البروتينية للسيربينات داخل الخلايا المثبطة. ومما زاد الأمر تعقيداً ملاحظة أن العديد من هذه الجزيئات تقوم بوظائف متداخلة، أيضاً العديد من السيربينات البشرية تفتقد لأشباه مطابقة لها في الكائنات المخبرية مثل الفئران. واحدة من الوظائف الهامة جداً للسيربينات داخل الخلايا هي حماية الخلية من الأنشطة العشوائية لإنزيم البروتياز.Bird PI. (1999). Regulation of pro-apoptotic leucocyte granule serine proteinases by intracellular serpins . Immunol Cell Biol 77 (1) 47–57. مثال على ذلك سيربين 9 الموجود في جسم الإنسان، حيث يقوم بتثبيط الجرانزيم ب (بروتياز) الموجود داخل الحبيبات في الخلايا السامة وبذلك يحمي الخلية من الاطلاق غير المتعمد للجرانزيم ب أو تفعيل عملية استماتة موت الخلية المبرمج بشكل غير مقصود أو مبكر.Bird CH, Sutton VR, Sun J, Hirst CE, Novak A, Kumar S, Trapani JA, Bird PI (1998). Selective regulation of apoptosis the cytotoxic lymphocyte serpin proteinase inhibitor 9 protects against granzyme B-mediated apoptosis without perturbing the Fas cell death pathway . Mol Cell Biol. 18 (11) 6387–98.



تقوم بروتينات سيربين الخلوية بأدوار تختلف عن تثبيط البروتياز، على سبيل المثال يعد بروتين ماسبين من بروتينات سيرين غير المثبطة ومهم للوقاية من الأورام الخبيثة لسرطان الثدي وسرطان البروستات، ومثال آخر أيضاً أحماض السيئستين النووية المثبطة للبروتياز في الطيور والتي تعمل بمثابة كروماتين الكروماتين الذي يقوم بإعادة بناء جزيئات خلية الدم الحمراء خلايا الدم الحمراء للطيور.Grigoryev SA, Bednar J, Woodcock CL. (1999). MENT, a heterochromatin protein that mediates higher order chromatin folding, is a new serpin family m ber . J Biol Ch . 274 (9) 5626–36



وتشير علم الوراثة العرقي دراسات تطور السلالات إلى أن معظم بروتينات السيربين الخلوية تنتمي إلى كليد أحادي، وتشمل الإستثناءات بروتين السيربين غير المثبط للصدمة الحرارية، والذي يعد بروتيناً ضرورياً للقيام بطي مناسب كولاجين للكولاجين وللقيام بدورات بين جهاز جولجي شبكة إندوبلازمية والشبكة الإندوبلازمية .Tasab M, Batten MR, Bulleid NJ (2000).  Hsp47 a molecular chaperone that interacts with and stabilizes correctly-folded procollagen . EMBO J.19 (10) 2204–11.


البِـنْـيَـة


Atatchy.png شكل 4 على اليسار الهيكل البلوري مصاد تربسين البشري بينما شكل اليمين يبين كلية أنتيكيموموتربسين للقوارضHorvath AJ, Irving JA, Rossjohn J, Law RH, Bottomley SP, Quinsey NS et al. (2005).  The murine orthologue of human antichymotrypsin a structural paradigm for clade A3 serpins. . J Biol Ch  280 (52) 43168–78.


كان دراسة البلورات بالأشعة السينية للبنيةِ الحيويةِ دورٌ محوريّ في فهم حيوية بروتينات السِربين وطريقة عملها، وقد اكتُشفت حتى اليوم أكثر من ثمانين بنية سربينية بعدّة تشكيلات متعددة (مشروحة في الأسفل). ومع أن طريقة عمل السربينات تتنوع بشكل كبير إلا أن كل هذه الجزيئات لها نفس البنية (أو الطيّة).


لقد كشفت بنية السربينات غير المثبطة وبنية المثبطات السربينية مضاد التريبسين عن البنية الأصلية لِطيّة السربيناتLoebermann H, Tokuoka R, Deisenhofer J, Huber R. (1984). Human alpha 1-proteinase inhibitor. Crystal structure analysis of two crystal modifications, molecular model and preliminary analysis of the implications for function . J Mol Biol. 177 (3) 531–57.Stein PE, Leslie AG, Finch JT, Turnell WG, McLaughlin PJ, Carrell RW. (1990). Crystal structure of ovalbumin as a model for the reactive centre of serpins . Nature. 347 (6288) 99–102.، التي تحوي جميعها غالبًا ثلاث بنىً بروتينية شرائح بروتينية (تسمى أ، ب، ج)، وثمانية أو تسعة حلزّ ألفا (راجع الشكل 4). كما تمتلك السربينات منطقة مكشوفة تسمى الحلقة المركزية التفاعلية، التي تتضمن المحددات في المنطقة المعنيّة داخل المثبطات الجزيئية والتي تُكوّن رد الفعل المبدئي مع الإنزيم البروتيني المستهدف. وتوجد الحلقة المركزية التفاعلية في مضاد التريبسين في الجزء العلوي من الجزيء وليست مضافة داخل الشرائح البروتينية من قبل (يسار الشكل 4). تكون هذه التشكيلة عادةً موجودة في التوازن الحيوي مع القليل من تشكيلة البنية الأصليةWhisstock J, Bottomley S ( ). Molecular gymnastics serpin structure, folding and misfolding . Current Opinion in Structural Biology 16(6) 761–8. والمشاهدة في مثبطات سربينية أخرى (يمين الشكل 4).


التغيير الجزئي وآلية التثبيط


كشفت الدراسات المبكرة عن مثبطات الإنزيم البروتيني سيرين أن الآلية التي تمنع جزيئات هذا الإنزيم من الظهور بشكل مختلف عما يعرف بآلية القفل والمفتاح والتي تستخدمها مثبطات الإنزيم البروتيني صغيرة مثل مثبطات من نوع كيونتز مثل مثبط التربسين الأساسي في البنكرياس. مثبطات الأنزيم البروتيني سيرين شكلت مجموعات مع الإنزيمات البروتينية المستهدفة.Egelund R, Rodenburg K, Andreasen P, Rasmussen M, Guldberg R, Petersen T (1998). An ester bond linking a fragment of a serine proteinase to its serpin inhibitor . Bioch istry 37 (18) 6375–9. الدراسات الهيكلية على مثبطات الإنزيم البروتيني سيرين كشفت أن أعضاء الأسرة المثبطة تخضع لتغيير غير عادي، وتم وصفه ب (التحول من الضغط إلى الاسترخاء) (S إلى R) وهي مرحلة انتقالية.Gettins P (2002). Serpin structure, mechanism, and function . Ch Rev 102 (12) 4751–804.Whisstock JC, Skinner R, Carrell RW, Lesk AM (2000). Conformational changes in serpins I. The native and cleaved conformations of alpha(1)-antitrypsin . J Mol Biol. 296 (2) 685–99 وخلال هذا التحول الهيكلي في أر سي إل يدرج في ورقةاللون الأحمر كما هو موضح في الشكل 4 و5) بالإضافة إلى (الرابع) الذي تم الاستغناء عنه. التغيير المرتبط بتكوين مثبطات الأنزيم البروتيني سيرين هو المفتاح لآلية تثبيط الإنزيمات البروتينية المستهدفة.



عندما تهاجم أنزيمات السيرين بروتياز (أنزيم يقوم بهدم البروتينات) ركازة (كيمياء) الركائز فإنها تحفز انقسام الرابطة الببتيدية في عملية من خطوتين، الأولى يقوم السيرين المحفز بمهاجمة الرابطة الببتيدية للركيزة (الشكل 5) مما يطلق النهاية الأمينية الجديدة NH2 (N-terminus) ويشكل رابطة ركازة (كيمياء) إستر بين الإنزيم والركيزة. يُطلَق اسم إنزيم اسيل الوسيط على هذا المركب الوسيط المكون من الإنزيم مع الركيزة المشتركان برابطة تساهمية. بعد ذلك تتحل رابطة الإستر بعملية حلمهة حلمأة فتنطلق النهاية الأمينية الجديدة سي تيرمينوس (C-terminus). تعمل الحلقة المركزية التفاعلية للسيربن كركيزة للبروتياز المصاحب لها، وعندما تنقسم - ولكن قبل تحلل مركب انزيم اسيل الوسيط - تتحول بسرعة من الشكل S إلى R. بما أن الحلقة المركزية التفاعلية للسيربن لا تزال مرتبطة بالبروتياز بشكل تساهمي من خلال رابطة الإستر فإن التحول التشكيلي لجزيء للسيربن من Sالى R يتسبب في حركة البروتياز من أعلى إلى أسفل السيربن، ويصاحب هذه الحركة حدوث تشوه في تشكيل جزء البروتياز، بينما يتحلل أنزيم أسيل الوسيط ببطء شديد وبهذا تحدث عملية التثبيط. بما أنه لابد لجزء السيربن أن ينقسم ليقوم بتثبيط البروتياز المستهدف فإن عملية التثبيط تستهلك السيربن كذلك، ولذلك تعتبر السيربينات مثبطات أنزيمية غير عكوسية. آلية تثبيط السيربن موضحة في الأشكال 5 و6. يمكن مشاعدة بعض الأفلام حول ميكانيكية السربين على هذا الرابط.


Mich ezx شكل 5 اليسار هيكلية سيربين 1ك غير متساهلة ومعقدة بين حشرة وتريبسن جرذون غير فعالة.



اليمين مجمع بين مضادالتربسين وتربسين فاعل.



Catserpcycle v2.png شكل 6 آلية تحفيزية من البروتياز سيرين (مقتبس من آلية سيرين البروتيني) يدل على مرحلة من مراحل الدورة التي حوصروا بمثبطات السربين (الدائرة الأرجوانية). سندات الاستر في انزيمات الأسيل الوسيطة ظاهرة باللون الأحمر.


تحويرات التركيب لنشاط السربينات


توفر حركة التركيب للسربينات فائدة أساسية لنظام الغلق الثابت لمثبطات البروتيز، وعلى وجه الخصوص يمكن السيطرة على وظيفة السربينات المثبطة بسهولة بواسطة عوامل مساعدة محددة. كما يُظهِر التركيب البلوري للأنتي ثرومبين، الهيبارين العامل المساعد الثاني، والإم إي إن تي وأنتيكيموتريبسينات الفأرية أن هذه السربينات تتركب بأي طريقة في الحمضين الأمينين الأولين للآر سي إل الموجودان في الجزء العلوي من التركيب الثانوي أ وب للبروتين (انظر الشكلين 4 و7). والتركيب الموجود جزئيًا مهم؛ لأن العوامل المشتركة قادرة على تحويل تركيب نوع محدد من السربينات الموجودة جزئيًا إلى أشكال منفصلة بالكامل.Jin L, Abrahams JP, Skinner R, Petitou M, Pike RN, Carrell RW. (1997). The anticoagulant activation of antithrombin by heparin . Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94 (26) 14683–8.Whisstock JC, Pike RN, Jin L, Skinner R, Pei XY, Carrell RW, Lesk AM. (2000). Conformational changes in serpins II. The mechanism of activation of antithrombin by heparin . J Mol Biol. 301 (5) 1287–305. أيضًا إعادة ترتيب تركيب هذه السربينات تجعلها مثبطات أكثر فعالية.


مثال النموذج الأصلي لهذه الحالة هو مضاد الثرومبين الذي ينتشر في البلازما في حالة غير نشطة نسبيًا مندمجة جزئيًا. ويشير التأثير الأولي المحدد للبقايا (أرجينين بي 1) نحو جسم السربين وهو غير متاح في إنزيم البروتيز (شكل 7). إضافة لتقييد سلسلة بنتاساكرايد هيبارين عالي التقارب ضمن سلسلة طويلة من هيبارين الهيبارين يخضع مضاد التثرومبين بتغير متعلق بالتكوين وإخراج آر سي إل وتعرض لأرجينين بي 1. وبالتالي فإن الهيبارين مقيد البنتاساكرايد مانع أكثر فعالية للثرومبين عامل عشرة وعامل عشرة آي (شكل 7).Li W, Johnson DJ, Esmon CT, Huntington JA (2004). Structure of the antithrombin-thrombin-heparin ternary complex reveals the antithrombotic mechanism of heparin . Nature Structural & Molecular Biology 11 (9) 857–62.Johnson DJ, Li W, Adams TE, Huntington JA ( ). Antithrombin–S195A factor Xa-heparin structure reveals the allosteric mechanism of antithrombin activation] .EMBO J. 25 (9) 2029–37 إضافة لذلك يحتوي كلا إنزيمي بروتيز تجلط الدم على مراكز ربط للهيبارين تسمى إكسوسايتز (مراكز ربط ثانوية). ويعمل الهيبارين من ثم كقالب لربط كلًا من البروتيز والسربين مسرّعًا بشكل كبير من التفاعل بين الاثنين (شكل 7). وبعد التفاعل الأولي يتكون مركب السربين الأخير وتتحرر جزيئات الهيبارين. وهذا التفاعل مهم من الناحية الفسيولوجية، فعلى سبيل المثال بعد إصابة جدار الأوعية الدموية يكتشف الهيبارين وينشط مضاد الثرومبين للتحكم باستجابة التخثر. كما يشكل إدراك الأساس الجزيئي لهذا التفاعل الأساس لتطوير فوندابارينكس وهو هيئة اصطناعية لهيبارين بنتاساكرايد يستخدم كدواء مضاد تخثر مضاد للتخثر].Petitou M, van Boeckel CA (2004). A synthetic antithrombin III binding pentasaccharide is now a drug! What comes next? . Angew. Ch . Int. Ed. Engl. 43 (24) 3118–33.


At3sequence2 شكل 7 من اليسار إلى اليمين




  1. إدراج تشكل جزئي لمضاد الثروبين. الأرجنين باللون البنفسجي.

  2. ترابط لتسلسل الهيبارين الخماسي سكاريد (باللون الأزرق) مع الهيبارين الطويل (باللون الأصفر)

  3. التفاعل الأولي للثوربين (برتقالي) مع ال RCL.

  4. بعد التثبيت، يتشكل أنزيم السرين ويتم إطلاق الهيربين.




تقوم بعض السربينات إلى الإنتقال من S إلى R كجزء من عملها لتكوين مركب يصطلح عليه ب الحالة الكامنة (الصورة 8). في السربينات الفرع الأول من ورقة سي (C-sheet) يجب أن تنتزع للسماح الكامل بإدراج ال RCL. السربينات الكامنة غير قادر على التفاعل مع البروتياز ولا مثبطات البروتياز الانتقال إلى الكمون يمثل آلية مراقبة لالسربين PAI-1. يتم تحرير PAI-1 في التشكيلة المثبطة ومع ذلك، يخضع تغيير متعلق بتكوين جزئي إلى حالة كامنة ما لم ينضم إلي بال فايرونكتين (نوع من أنواع البروتين السكري) كمساعد.Lindahl T, Sigurdardottir O, Wiman B (1989). Stability of plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) . Thromb Ha ost 62 (2) 748–51. بذلك يحتوي ال- PAI-1 على آلية تثبيط تلقائي وبالمثل، يستطيع أيضا مضاد الثرومبين بصورة تلقائية التحويل إلى حالة كامنة كجزيء من وظيفته العادية. أخيراً نهاية الطرف N لبروتين التنجبين (tengpin) (راجع 2PEE] http //www.rcsb.org/pdb/explore.do?structureId 2PEF و2PEF) وهو سيربين مُشتق من نوع من البكتيريا اللاهوائية تُسمى الثيرمونا أيروباكتير تينقكوجينيسيس مهمته لتحفظ الجزئ في في حالته المُضبطة الأصلية. لذافإن أي إخلال للتفاعل الذي يَتم بواسطة طَرف N يَنتُج عنه تَغيرات مُفاجئة على السِربين فَيتحول إلى الوَضع الكَامن.Zhang Q, Buckle AM, Law RH, Pearce MC, Cabrita LD, Lloyd GJ, Irving JA, Smith AI, Ruzyla K, Rossjohn J, Bottomley SP, Whisstock JC. ( ).  The N terminus of the serpin, tengpin, functions to trap the metastable native state] . < >EMBO Reports 8 (7) 658–63.Zhang Q, Law RH, Bottomley SP, Whisstock JC, Buckle AM (March ). A structural basis for loop C-sheet polymerization in serpins . Journal of Molecular Biology376 (5) 1348–59.


Pai1vitcombined.png شكل 8 إلى اليسار الهيكل البلوري لل PAI-1 الأصلي. ويبدو الـRCL باللون البنفسجي بينما يبدو بيتا ستراند باللون الأصفر.



إلى اليمين هيكل ال PAI-1 الأصلي ملتصق بالفيتروسيتسن (الأزرق).



مستقبلات السربين وتفاعلاته


يعمل إنزيم السربين على إفراز المركبات المعقدة خارج جسم الإنسان وبسرعة، ففي الثديات، تحدث هذه الآلية بسبب انخفاض كثافة نسبة البروتين الدهني، والتي ترتبط باستقبال البروتين (مستقبلات ال آر بي LRP)، والذي بدوره يربط المركبات المثبطة التي كونها مضاد الثرومبين، بي اي 1-1 PA1-1، (السربين العصبي)، وهو الذي يتسبب في امتصاص الإنزيمات الأخرى.Cao C, Lawrence DA, Li Y, Von Arnim CA, Herz J, Su EJ, Makarova A, Hyman BT, Strickland DK, Zhang L. ( ).  Endocytic receptor LRP together with tPA and PAI-1 coordinates Mac-1-dependent macrophage migration . EMBO J. 25 (9) 1860–70.Jensen JK, Dolmer K, Gettins PG (May ).  Specificity of Binding of the Low Density Lipoprotein Receptor-related Protein to Different Conformational States of the Clade E Serpins Plasminogen Activator Inhibitor-1 and Proteinase Nexin-1 . J. Biol. Ch . 284 (27) 17989–97. مما يؤدي إلى تغير التركيب الجزيئي أثناء تشكيل إنزيم السربين المعقد، ويمكن للسربين أيضا تكوين إشارات جزيئية لتنبيه الخلايا عن وجود نشاط في إنزيم البروتين. في حين لا تزال خلايا مركبات إنزيم السربين الداخلية قيد التحديد.



تم مؤخرا إثبات أن نخرية سربين الذباب تؤخذ من خلال مستقبلا ليبوفورين والتي لها علاقة بمجموعة مستقبلات LDL للحيوانات اللبونة.Soukup SF, Culi J, Gubb D (June ). Rulifson, Eric, ed.  Uptake of the Necrotic Serpin in Drosophila melanogaster via the Lipophorin Receptor-1 . PLOS Genetics 5 (6) e1000532


التغيرات التشكيلية والوظائف غير المتعلقة بالتثبيط


تستخدم بعض أنواع السربينات غَير المُثبِطة التَغيرات التَشكيلية في شكلها الجُزيئي كَجزء من وَظيفتها، فمثلاً الشكل الأصلي للبروتين الجلوبيولين الرابط للثايروكسين thyroxine-binding globulin الذي يشبه حرف S لديه قابلية عالية للارتباط بالثايروكسين بينما تكون البروتين على شكل R المشقوق ذات قابلية أقل للارتباط بالثايروكسين. وبطريقة مماثلة فإن الشكل الأصلي للبروتين الجلوبيولين الرابط للكورتيزول Cortisol-Binding Globulin والذي يشبه حرف S لديه قابلية أعلى للإرتباط بالكورتيزول من نظيره ذو الشكل R المشقوق. إذن فإن التحول من الشكل S إلى R والانشقاق في الحلقة المركزية التفاعلية لهذه الأنواع من السربينات ينتج عنه تحرر الروابط (الربيطة) بدلاً عن وظيفة تثبيط البروتياز .P berton PA, Stein PE, Pepys MB, Potter JM, Carrell RW (1988). Hormone binding globulins undergo serpin conformational change in inflammation . Nature. 336 (6196) 257–8.


السربينات، الاعتلالات المتعلقة بالسربينات وأمراض البشر


Asheetpoly.png شكل 9 نموذج يمثل أفكار حول ميكانيكية بولمرة السربينChang WS, Whisstock J, Hopkins PC, Lesk AM, Carrell RW, Wardell MR. (1997).  ببتيداز Importance of the release of strand 1C to the polymerization mechanism of inhibitory serpins . Protein Sci.  مثبط إنزيم 6  (1) 89–98.


بشكل عام فإن السربينات عرضة للطفرات والتحورات التي قد تعطل وظيفتها وتسبب الأمراض، وينتج عن هذه الطفرات مبلمرات ذات طيات بروتينية خاطئة أو تكتلات بروتينية (إعتلالات ناتجة عن نقص السربينات)،


من ضمن هذه الأمراض مرض عوز ألفا1 أنتيتريبسين نقص مضاد التربسين ألفا 1 والذي قد يؤدي إلى داء الانسداد الرئوي المزمن الانتفاخ الرئوي الوراثي وأحيانا تشمع الكبد ، وأيضا مرض نقص مضاد الثرومبين والذي يتسبب في خثار وريدي عميق الخثار الوراثي، نقص مثبط سي1 والذي يتسبب في الوذمة الوعائية الوراثية بنوعيها 1و2، الاعتلال الدماغي الوراثي المصاحَب بالأجسام المشتملة البروتينية النيوروسربين (نوع نادر من الخرف ناتج عن تكتل النيوروسربينات الشاذة.

بالتالي فإن السربينات تنتمي إلى مجموعة كبيرة من الجزيئات مثل بروتينات بريون البريون والجلوتامينات المكررة المحتوية على البروتينات المسببة لاعتلالات البروتين أو الأمراض التشكيلية.

تسببت بلمرة السربين المرض بطريقتين. أولًا يؤدي نقص السربين النشط إلى نشاط بروتيني غير منضبط وإلى تدمير الأنسجة ويتضح هذا في حالة نقص الانتيتريبسين. ثانيا تسد البوليمرات نفسها شبكة إندوبلازمية الشبكة الإندوبلازمية للخلايا التي تكوّن السربين، وتؤدي في النهاية إلى موت الخلية وتلف الأنسجة. وفي حالة نقص الانتيتريبسين فإن بوليمراته تسبب موت خلايا الكبد وتؤدي أحيانا إلى تلف وتشمع الكبد. وفي داخل الخلية تزيل الشبكة الإندوبلازمية عن طريق الانحلال بوليمرات السربين.Kroeger H, Miranda E, Macleod I, Perez J, Crowther DC, Marciniak SJ, Lomas DA (June ).  Endoplasmic Reticulum-associated Degradation (ERAD) and Autophagy Cooperate to Degrade Polymerogenic Mutant Serpins . J. Biol. Ch . 284 (34) 22793–802. ومع ذلك تبقى التقنية التي بواسطتها تسبب بوليمرات السربين موت الخلية مفهومة كليا.



مثل السربين المتشقق فإن بوليمرات السربين مفرطة الاستقرار فيما يتعلق بالتسخين. ويبدو كل مونيمر سربين بأنه خضع للانتقال من الضغط إلى الاسترخاء. إضافة إلى ذلك، فإن بوليمرات السربين غير قادرة على سكن بروتياز الهدف مقترحا أن آر سي إل غير موجود ومندمج في صفيحة آي. ومن أجل ذلك وفي ظل غياب البيانات الهيكلية النهائية تم افتراض خضوع السربين للبلمرة من خلال تقنية تعرف بصفيحة البلمرة آي. ويندمج آر سي إل في المهمة العادية مع صفيحة إي بي لتكوين سلسلة رابعة (الشكل 4) وقد اقترح في نموذج بلمرة صفيحة إي أن آر سي إل لجزء سربين واحد يندمج بطريقة تلقائية مع صفيحة آي لجزيء آخر لتكوين سلسلة طويلة من البوليمر (شكل 9) وفي الواقع بالتالي تمت الإشارة إلى أن البلمرة حدثت كنتيجة لحاجة هيكل السربين لقبول سلسلة بي إضافية.

يُعد السربينُ أحدَ المجموعاتِ الأولى من الطفرات الجينية التي تسببُ الأمراضَ، والتي تحلل بشكل مباشر إلى تراكيبَ بلوريةٍ.Stein PE, Carrell RW. (1995). What do dysfunctional serpins tell us about molecular mobility and disease? . Nature Structural & Molecular Biology 2 (2) 96–113. وكدعم لنموذج البلمرة كان من الملاحظ أن الطفراتِ السربينية التي تسبب البلمرة تتمركزُ في منطقتين مختلفتين من الجزيء(كما وضح في الشكل4أ) الذي أُطلق علية الغلقُ والاختراق. ويحتوي الغلق والاختراق على بقايا محفوظةٍ بشكل جيد، كما أنهما يحددان مسارَ إدخال RCL حيث أنها مقترحة أن تكون مهمةً للتغير في التكوين الجزيئي.



لقد تم تحليل تركيبتين من السربين المبلمرة المخترقة واللتان تظهران RCL / A ترابطَ الأوراق المشابهةِ للأوراق التي تنبأت بها آليةُ البلمرة ولكن في تناقضٍ مباشر مع الخصائص المعروفةِ لبوليمرات السربين الفسيولوجية وبلورات بوليمرات السربين المخترقة فإنها تفصل بسهولةٍ إلى شكل أحادي.Huntington JA, Pannu NS, Hazes B, Read RJ, Lomas DA, Carrell RW (October 1999). A 2.6 A structure of a serpin polymer and implications for conformational disease . Journal of Molecular Biology 293(3) 449–55.Dunstone MA, Dai W, Whisstock JC, Rossjohn J, Pike RN, Feil SC, Le Bonniec BF, Parker MW & Bottomley SP (2000).  Cleaved antitrypsin polymers at atomic resolution . Protein Sci 9 (2) 417–420.


Domainswappeddimer.png شكل 10 هيكل مجال تبادلت مضاد الثرومبين ديمر يكشف آلية واحدة عبر التي يمكن للسربين بالبوليمرة


كمية كبيرة من البيانات تقترح أن الأحداث المتعلقة ببلمرة السربينات تحدث خلال طي الجزيء، والطفرات التي تسبب اضطرابات تراكم السربين تتداخل مع قدرة السربين لإضعاف الحالة الأصلية دونية الاستقرار.Yu MH, Lee KN, Kim J (May 1995). The Z variation of human alpha 1-antitrypsin causes a protein folding defect . Nature Structural & Molecular Biology 2 (5) 363–7. في حالة طي السربين الطبيعية يتحرك السربين بسرعة من خلال مفتاح ترابط وسطي لتحقيق عملية الاستقرار.دراساتٌ عديدة أكدت أن مفتاح الترابط الوسطي هو الذي لديه القدرة على البلمرة من هنا يظهر أنه من المهم أن تكون الجزيئات المتداخلة متحركة بسرعة لتتخذ الحالة الأصلية ولقد ظهر أن هذه التحولات مثل ز-انتيتريبسين تتنوع (جلو 342 إلى ل ي س) تمنع بعض الشي المرحلة الاخيرة لتدخل السربين وتسبب تراكم التداخل الوسطيات. وكنتيجة لذلك، تعداد الوسطيات المتداخلة نتج في تكون البوليمرات لوحظ أنه بمجرد التداخل، متنوع ز-انتيتريبسين يتشابه إلى حد كبير مع مواد النوع البري في شكل الاتزان الحراري والأنشطة المثبطة.Knaupp AS, Bottomley SP (Sept ber ). Structural Change in خ²-Sheet A of Z خ±(1)-Antitrypsin Is Responsible for Accelerated Polymerization and Disease . J Mol Biol 413 (4) 888–98.



تمثل هذه البيانات مجتمعة تحديًا مهمًا لنظرية تبلمر السربين المعتمدة على نموذج الصفيحة -أ A-sheet، فمن ناحية فإن فكرة استغلال آلية حدوث التغيرات التشكيلية في السربين لتكوين مبلمرات السربين فكرة جذابة، ومن الناحية الأخرى فإن المعطيات الفيزيائية الحيوية تحديدًا توحي بأن وسيط الطي هو الذي يقوم بعملية البلمرة -عوضًا عن الشكل الأصلي للجزيء- ومن الواضح أن هذا الوسيط يجب أن تختلف خصائصه التشكيلية عن الشكل المطوي الأصلي للسربين.


في عام م أدى الكشف عن التشكيل البلوري لأحد أنواع السيربن الرئيسية إلى الإشارة إلى أن تكوين مبلمرات السيربن الفسيولوجية لا يحدث عبر آلية الصفيحة -أ، بل عن طريق عملية أشمل تُعرف بتبادل النطاق البروتيني . كان مضاد الثرومبين أول نوع يتم تحليله (الشكل 10) وكشف أن كِلا الشريطين s5A والحلقة المركزية التفاعلية RCL يمكنها الدخول والاندماج مع صفيحة -أ لجزيء سيربن آخر، مما يجعل من السهل تكوين سلاسل مبلمرات طويلة. عام م أدى الكشف عن تركيب جزيء مضاد التربسين الحلقي الثلاثي الذي خضع لعملية تبادل النطاق البروتيني إلى توضيح أن مبلمرات هذا النوع من السيربن تتكون من إدخال الحلقة المركزية التفاعلية RCL إلى الجزيء المجاور، وشكّل جزيء مجموعة الكربوكسيل النهائيالتي يتكون من الشرائط s1C وs4B وs5B) عملية تبادل النطاق (الشكل 11).Yamasaki M, Sendall TJ, Pearce MC, Whisstock JC, Huntington JA (Sept ber ).  Molecular basis of خ±(1)-antitrypsin deficiency revealed by the structure of a domain-swapped trimer . EMBO Reports 12(10) 1011–7. ومما دعم الأهمية الفسيولوجية لهذا الكشف أنه تبين أن مبلمرات مضاد التربسين التي تكونت عن طريق تبادل النطاق البروتيني لمجموعة الكربوكسيل النهائي تم التعرف عليها من قِبَل الأجسام المضادة وحيدة النسيلةMiranda E, Pérez J, Ekeowa UI, et al. (Sept ber ). A novel monoclonal antibody to characterize pathogenic polymers in liver disease associated with alpha1-antitrypsin deficiency . Hepatology 52 (3) 1078–88. والتي تختص بمضادات التربسين المُمْرِضة (الباثوجينية).


Antitrypsindomswap.png شكل 11 هيكل لمضاد التريبسن شكل بطريقة تبادل مجال لمنطقة نهاية سي.


يبدأ نموذج تبادل المجالات الجديد لبلمرة السربين في التوفيق بين بيانات الفيزياء الحيوية وبيانات الكيمياء الحيوية المتوفرة. وتشير هذه البيانات معا إلى أن أحداث تبادل المجالات تظهرعندما تتداخل الطفرات أو العوامل البيئية بطريقة ما مع المراحل الأخيرة من السربين القابلة للطي إلى الحالة الأصلية. وتكشف هذه البيانات أيضا أن هذه السربينات من الممكن أن تتبلمر في الأخيرعن طريق أنواع مختلفة من نماذج تبادل المجالات. وفي النهاية، يتم تسليط الضوء لهذه البيانات على الشكل النهائي للبوليمر. من المهم أن نلاحظ أن الفصائل السامة عينها، الدقيقة من المتوسطة أو/ و البوليمر الذي يسبب موت الخلايا، مثل نقص الآنتي تربيسن الذي لايزال معلوم.Bottomley SP (Sept ber ).  The structural diversity in خ±1-antitrypsin misfolding . EMBO Reports 12 (10) 983–4



تطور استراتيجيات العلاج لمكافحة السيربينوباثيز


العديد من التوجهات العلاجية تُستخدم أو جارية البحث والإستسقاء لتعالج أمراض التراكم الإنزيمي غير الطبيعي في الجسم الأكثر شيوعًا، وهو نقص مضاد الإنزيم تريبسين. علاج زيادة مضاد الإنزيم تريبسين مصدق عليه لنقص مضاد الانزيم تريبسين الحاد – المرتبط داء الانسداد الرئوي المزمن بانتفاخ الرئة .Sandhaus RA (October 2004).  alpha1-Antitrypsin deficiency . 6 new and erging treatments for alpha1-antitrypsin deficiency] . Thorax 59(10) 904–9. زراعة الرئة و/ أو الكبد كذلك يستخدم في علاج عدد من الأمراض المرتبطة بنقص مضاد الإنزيم تريبسين الحاد.Fregonese L, Stolk J ( ). Hereditary alpha-1-antitrypsin deficiency and its clinical consequences . Orphanet J Rare Dis3 16. في النماذج الحيوانية، استهداف الجينات المحفزة في الخلايا الجذعية تم تطويره بنجاح ليصحح الخلل في زد-مضاد البروتين تريبسين وليسترجع القدرة ولضمان إفراز مضاد الأنزيم تريبسين على أن يفرز من كبد الثدييات.Yusa K, Rashid ST, Strick-Marchand H, et al. (October ).  https //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3198846 Targeted gene correction of خ±1-antitrypsin deficiency in induced pluripotent st cells . Nature 478 (7369) 391–4. وقد أفادت عدد من المجموعات أيضاً ان الجزيئات الصغيرة تعمل على منع مضاد تريبسين البلمرة في المختبر.Mallya M, Phillips RL, Saldanha SA, et al. (Nov ber ).  Small molecules block the polymerization of Z alpha1-antitrypsin and increase the clearance of intracellular aggregates . Journal of Medicinal Ch istry50 (22) 5357–63.Gosai SJ, Kwak JH, Luke CJ, et al. ( ).  Automated high-content live animal drug screening using C. elegans expressing the aggregation prone serpin خ±1-antitrypsin Z] . PLOS ONE 5 (11) e15460.


الطفرات التي تؤدي إلى تكون الأشكال الخاملة (أو شبه الخاملة) الغير نشطة تلقائيًا


Newdelta2.png شكل 12Gooptu B, Hazes B, Chang WS, Dafforn TR, Carrell RW, Read RJ, Lomas DA. (2000).  Inactive conformation of the serpin خ±1-antichymotrypsin indicates two-stage insertion of the reactive loop Implications for inhibitory function and conformational disease . Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97 (1) 67–72.


يمكن للطفرات (المسببة للأمراض) التي تحدث لجزيء السيربين أن تؤدي إلى تحويله إلى الحالة الخاملة الأحادية (انظر الشكل 8أ الذي يوضح تركيب الحالة الخاملة)، فيحدث المرض نتيجة نقص في عدد السيربينات المُثبِطة الفعالة. على سبيل المثال يؤدي الشكلان المتغيران لمضاد الثرومبين ويبل و ووبل Beauchamp NJ, Pike RN, Daly M, Butler L, Makris M, Dafforn TR, Zhou A, Fitton HL, Preston FE, Peake IR, Carrell RW (1998). Antithrombins Wibble and Wobble (T85M/K) archetypal conformational diseases with in vivo latent-transition, thrombosis, and heparin activation . Blood 92 (8) 2696–706. المرتبطان بالمرض إلى تشكل الحالة الخاملة.


من الجدير بالذكر أيضًا أن أحد الأشكال المتغيرة لمضاد الكيموتربسين المسبب للمرض في الإنسان يوضح المرونة الاستثنائية العالية جدًا لهيكل السيربين. أظهر تركيب بُنية مضاد الكيموتربسين (ليوسين 55 إلى برولين) شكل دلتا خ´ جديد وغير مألوف، من الممكن أن يكون مركبًا وسيطًا بين الحالتين الأصلية والخاملة (شكل 12). في هذا التركيب الجديد يظهر أربع بقايا من الحلقة المركزية التفاعلية مدرجة في الجزء العلوي من الصفيحة-أ بيتا خ²-sheet A، أما الجزء السفلي من الصفيحة فيمتلئ نتيجة تحول جزئي لواحدة من لولبيات ألفا (اللولب- (F إلى شكل شريط بيتا مكملة رابطة الهيدروجين للصفيحة-بيتا. من غير الواضح إلى الآن إذا كان بإمكان السيربينات الأخرى اتخاذ هذا التشكيل، أو إذا كان لهذا التشكيل أي وظيفة عملية. مع هذا يُعتقد أن الجلوبيولين الرابط للثايروكسين يتخذ تشكيل دلتا خ´ أثناء إطلاق الثايروكسين.

آليات أخرى من الأمراض المرتبطة بالسربين


في البشر، نقص بسيط من العديد من السربين (على سبيل المثال، من خلال طفرة فارغة) قد يؤدي إلى المرض (راجع الجدول 1).


فمن النادر أن يتغير أحد من الأحماض الأمينية للـ آر سي إل من السربين يبدل خصوصية العامل المانع للمرض والسماح له بأن يستهدف الخميرة التي تحفز ذوبان البروتين. على سبيل المثال، طفرة انتيتريبسين-بيتسبرغ ( ميثيونين 358 إلى أرجنين (صفحة بيانات) أرجينين ) يسمح للسربين لمنع الثرومبين، مما تسبب في اضطرابات نزف النزيف .Owen MC, Brennan SO, Lewis JH, Carrell RW. (1983). Mutation of antitrypsin to antithrombin. alpha 1-antitrypsin Pittsburgh (358 Met leads to Arg), a fatal bleeding disorder . N Engl J Med. 309 (12) 694–8.



السيربين هي مثبطات انتحار، والـ آر سي إل تعمل كـ طُعم. بعض طفرات الأمراض المعروفة في ال آر سي إل في الإنسان تسمح بركيزة السلوك الحقيقي والانقسام دون تشكيل معقد. والتكهن لمثل هذه المتغيرات تؤثر على معدل أو مدى الـ آر إل سي المدرج في ورقة الإيه. هذه الطفرات، في الواقع، تؤدي إلى نقص السربين من خلال الفشل في السيطرة بشكل صحيح على الهدف.Hopkins PC, Carrell RW, Stone SR. (1993). Effects of mutations in the hinge region of serpins . Bioch istry. 32 (30) 7650–7.



العديد من السربين الغير مثبط يلعب دورًا أساسيا في الأمراض البشرية الخطيرة. على سبيل المثال، وظائف الماسبين بمثابة قامع لسرطان الثدي والبروستاتا. ويجب أن تفهم آلية وظيفة الماسبين بشكل كامل. وأثبتت الدراسات إلى أن الماسبين يلعب دورًا أساسيا في التنمية.Homan EP, Rauch F, Grafe I, et al. (August ).  Mutations in SERPINF1 Cause Osteogenesis Imperfecta Type VI . J Bone Miner Res26 (12) 2798–803.


التطور


لقد كان يُعتقد منذ البدء بأن السربين مقتصرة على كائنات اليوكاريوت ولكنها قد وجدت فيما بعد في عدد من البكتيريا والعتائق،Cabrita LD, Irving JA, Pearce MC, Whisstock JC, Bottomley SP. ( ). Aeropin from the extr ophile Pyrobaculum aerophilum bypasses the serpin misfolding trap . J Biol Ch . 282 (37) 26802–9. وما زال من غير الواضح ما إذا كانت هذه الجينات بدائية النواة هي أحفاد لأسلافها من السربين ثنائية النواة أو نتاج انتقال جينات فرعي (انتقال جيني بين الكائنات الحية لا بالنسب التطوري)، وقد أوضح رولينغز وآخرون بأن السربين هي أكبر عائلة من مثبطات الأنزيم البروتيني وأكثر عائلة موزعة على نطاق واسع.


أنواع السربين


البشرية


وُضعت في عام 2001 تسميات للسربين (انظر للجدول 1 في الأسفل) ويعتمد نظام التسمية على تحليل النشوء والتطور لـ 500 سربين، ويشمل الجينوم البشري على 16 منظومة من السربين تسمى بسربين إيه وصولا إلى سربين بي، محتوية بذلك على 29 بروتين سربين مثبط و7 غير مثبطة (انظر إلى لوو وآخرون ، وهايت وأخرون من أجل أحدث مراجعة حول الموضوع)Law RH, Zhang Q, McGowan S, Buckle AM, Silverman GA, Wong W, Rosado CJ, Langendorf CG, Pike RN, Bird PI, Whisstock JC ( ).  An overview of the serpin superfamily . Genome Biol. 7 (5) 216.Heit, C Jackson, BC McAndrews, M Wright, MW Thompson, DC Silverman, GA Nebert, DW Vasiliou, V (Oct 30, ).  Update of the human and mouse SERPIN gene superfamily . . Human genomics 7 22.، وتسمى البروتينات بسربين إكس واي؛ حيث أن إكس هي منظومة البروتين وواي هو عدد البروتينات في المنظومة، ويسرد الجدول 1 قائمة بكل سربين بشري مع ملاحظات مختصرة تتعلق بكل وظيفة للجزيئات والنتيجة (إذا عُرفت) للخلل والنقص.


قسم فارغ


سربينات ثديية مخصصة


كثير من السربينات (أنواع من البروتينات) الثديية تم تمييزها على أنها لا تشارك أي أورثولوجي (وجود سلف مشترك) بشكل واضح مع السربين النظير الموجود في الإنسان. أمثلة تضم كثير من السربينات في القواضم (خاصة بعض من السربينات الموجودة في خلايا الفئران) وأيضا في سربينات الرحم. (المذكورة أدناه). يشير مصطلح سربين الرحم لأعضاء السربين A التي تم ترميزها بواسطة جينات سربينا 14. ويتم إنتاج سربين الرحم من بطانته وهي مجموعة محدودة من الثدييات في طور اللوراسيات تحت تأثير هرمون البروجسترون أو هرمون الأستروجين.Padua MB, Kowalski AA, Caأ±as MY, Hansen PJ (February ). The molecular phylogeny of uterine serpins and its relationship to evolution of placentation . FASEB J. 24 (2) 526–37. وهما على الأرجح مثبطات بروتين غير فعالة ويمكن لها أن تعمل خلال فترة الحمل لمنع الاستجابات المناعية ضد الأمهات أو الحمل المستكن وللمساعدة في نقل المشيمة.Padua MB, Hansen PJ (October ). Evolution and function of the uterine serpins (SERPINA14) . Am. J. Reprod. Immunol. 64 (4) 265–74.



حشرة


تحتوي جينوم ذبابة الفاكهة سوداء البطن (دورسوفيليا ميلانوجستر) على 29 جينة لترمز السربين (مجموعة من بروتينات بأشكال متشابهة تعمل على تثبيط الإنزيمات الفاعلة في الروتينات).

تحليل سلسلة الأحماض الأمينية قد استبدلت 14 من هذه السربينات في مجموعة السربين Q وثلاثة في مجموعة السربين K، مع البقية ال12 كسربينات يتيمة لا تنتمي إلى أي مجموعة.Reichhart JM. (2005). Tip of another iceberg Drosophila serpins . Trends Cell Biol. 15 (12) 659–665. النظام المجموعي للتصنيف ليس سهل الاستخدام في سربينات ذبابة الفاكهة وبدلاً منه تم تبني نظام المصطلحات حيث تسمى المصطلحات بناءً على مركز جينة ذبابة الفاكهة في الكروموزم.


13 من جينة السربين لذبابة الفاكهة تظهر على أنها معزولة في الجينوم (شاملا السربين 27A، ان
Proteinzcomplex.png الشكل 1 هيكلية السربينR. Carrell and J. Travis. (1985). خ±1-Antitrypsin and the serpins Variation and countervariation . Trends Bioch . Sci. 10 20–24. doi 10.1016/0968-0004(85)90011-8.


السربين هي مجموعة من البروتينات ذات الهياكل المتماثلة والتي تم تحديدها أولا أنها مجموعة من البروتينات القادرة على مثبط إنزيم تثبيط البروتياز ( ببتيداز البيتيداز )، وقد اُبتكرت ترخيمة السربين لأن العديد من السربينات تثبط الكيموتربسين (أنزيم بيتيدي بنكرياسي) مثل سيرين البورتياز (مثبطات سيرين البورتياز).Whisstock JC, Silverman GA, Bird PI, Bottomley SP, Kaiserman D, Luke CJ, Pak SC, Reichhart JM, Huntington JA (May ).  Serpins Flex Their Muscle II. STRUCTURAL INSIGHTS INTO TARGET PEPTIDASE RECOGNITION, POLYMERIZATION, AND TRANSPORT FUNCTIONS . J Biol Ch  285 (32) 24307–12.doi 10.1074/jbc.R110.141408. PMC 2915666.PMID 20498368.Silverman GA, Whisstock JC, Bottomley SP, Huntington JA, Kaiserman D, Luke CJ, Pak SC, Reichhart JM, Bird PI (May ).  Serpins Flex Their Muscle I. PUTTING THE CLAMPS ON PROTEOLYSIS IN DIVERSE BIOLOGICAL SYSTEMS . J Biol Ch  285 (32) 24299–305.doi 10.1074/jbc.R110.112771. PMC 2915665.PMID 20498369.



كانت أول أفراد فصيلة السربين تدرس بشكل واسع هي بروتينات بلازما الدم البلازما البشرية أنتي ثرومبين وأنتي تريبسين، واللتان تلعبان دورا رئيسيا في السيطرة على تخثر الدم التهاب والالتهابات على التوالي (مثال الشكل 1). في البداية، ركزت البحوث على دورهما في مرض الإنسان، حيث ينتج عن نقص بروتين أنتي ثرومبين حدوث خثار ويسبب نقص بروتين أنتي تريبسين نفاخ رئوي النفاخ الرئوي . وقدم هانت وديهوف اكتشافا مذهلا في عام 1980 حيث أن كلا من هذه الجزيئات تمتلك تراصف تسلسلي سلسلة هامة من الأحماض الأمينية تشابه تلك الموجودة في البروتين الرئيس في بياض بيض بياض بيض الدجاج وفي الزلال، واقترحا فصيلة بروتين جديدة.Hunt LT, Dayhoff MO (1980). A surprising new protein superfamily containing ovalbumin, antithrombin-III, and خ±1-proteinase inhibitor . Bioch . Biophys. Res. Commun. 95 (2) 864–71. doi 10.1016/0006-291X(80)90867-0. PMID 6968211. وتم تحديد أكثر من 1000 سيربين الآن، تتضمن هذه السربينات على 36 بروتينات بشرية، وكذلك الجزيئات الموجودة في نبات النباتات فطر والفطريات بكتيريا والبكتيريا بكتيريا قديمة والبَدْئِيَات وبعض فيروسات جدرية الفيروسات .Irving JA, Pike RN, Lesk AM, Whisstock. (2000). Phylogeny of the Serpin Superfamily Implications of Patterns of Amino Acid Conservation for Structure and Function . Genome Res. 10 (12) 1845–64.doi 10.1101/gr.GR-1478R. PMID 11116082.Steenbakkers PJ, Irving JA, Harhangi HR, et al. (August ). A serpin in the cellulosome of the anaerobic fungus Piromyces sp. strain E2 . Mycol. Res. 112 (Pt 8) 999–1006. ولذلك فإن السربينات هي أكبر وأكثر عائلة تنوعا لمثبطات البروتياز.Rawlings ND, Tolle DP, Barrett AJ. (2004). Evolutionary families of peptidase inhibitors . Bioch J.378 (Pt 3) 705–16.



في حين أن معظم السربين يتحكم بتحلل البروتين المتسلسل، هناك سربين معين لا يثبط الإنزيمات ولكن يقوم بوظائف متنوعة مثل التخزين (مثل تخزين ألبومين وهو البروتين الأساسي في البيض)، هرمون بروتين ناقل حامل بروتينات (بروتين القلوبيولين المرتبط بهرمون الثايروكسين أو الكورتيزول والماسبين (ورم الجينات القامع). مصطلح السربين يستخدم ليصف الأجزاء الأخيرة أيضًا على الرغم من عدم تثبيطهم.Silverman GA, Bird PI, Carrell RW, Church FC, Coughlin PB, Gettins PG, Irving JA, Lomas DA, Luke CJ, Moyer RW, P berton PA, R old-O'Donnell E, Salvesen GS, Travis J, Whisstock JC. (2001). 'The serpins are an expanding superfamily of structurally similar but functionally diverse proteins. Evolution, mechanism of inhibition, novel functions, and a revised nomenclature . J Biol Ch  276 (36) 33293–6.



لأن السربين يتحكم في عمليات كالتجلط والالتهابات، هذه البروتينات هي هدف عمليات البحث الطبي. ومع ذلك، السيربين بحد ذاته محط اهتمام مجتمعات علم الأحياء التركيبي وعلم طي البروتين ، لأنها تخضع لتغييرات فريدة ودراماتيكية في الشكل (أو التكوين) عندما يثبط عملية تكسير البروتين بالإنزيمات.Huntington J, Read R, Carrell R (2000). Structure of a serpin-protease complex shows inhibition by deformation . Nature 407 (6806) 923–6 وهذه عملية غير اعتيادية، لأن وظيفة معظم مثبطات عمليات تكسير البروتين التقليدية بسيطة كنظرية المفتاح والقفل الجزيئات التي ترتبط ووتعيق دخول المناطق النشطة لتكسير البروتين (انظر، على سبيل المثال، مثبط انزيم بوفاين البنكرياسي لبروتين التريبسين). بينما آلية عمل السيربين كمثبط لعملية تكسير البروتين يضفي فوائد معينة، وأيضا لديه سلبيات، والسيربين معرض طفرة (أحياء) للطفرات الجينية والتي تكون نتيجة خطأ في عملية طي البروتين وتكوين سلسة طويلة من البلمرات الغير نشطة (سيربينوباثيز) .Yamasaki M, Li W, Johnson DJ, Huntington JA (October ). Crystal structure of a stable dimer reveals the molecular basis of serpin polymerization . Nature 455 (7217) 1255–8Carrell RW, Lomas DA. (1997). Conformational disease .Lancet. 350 (9071) 134–8. doi 10.1016/S0140-6736(97)02073-4.PMID 9228977.Lomas DA, Evans DL, Finch JT & Carrell RW (1992). The mechanism of Z alpha 1-antitrypsin accumulation in the liver . Nature 357(6379) 605–607 بلمرة السيربين يختزل كمية المثبط النشط، إضافة إلى تراكم أو تكدس في بلمرة السيربين، مسببا موت الخلية أو فشل الأعضاء. على سبيل المثال السيربين مضاد لبروتين التربسين يتصنع مبدئيا في الكبد ، وبلمرة مضاد البروتين تسبب تشمع الكبد تليف الكبد . فهم سيربينوباثيز، أيضا يزود لمحة أو رؤية للخطأ في طي البروتين عموما، عملية تسبب أمراضا لكثير من الناس، مرض ألزهايمر كالزهايمر مرض كروتزفيلد جاكوب ومرض كريوتزفيلدت- جاكوب .

كلمات مرتبطه: سربيون
 
التعليقات

لم يعلق احد حتى الآن .. كن اول من يعلق بالضغط هنا

اعلانات
تصنيفات الموقع
شاهد الجديد لهذه المواقع
بئر السبع ميسوكسيمايد تل هشومير المرجة الزرقاء أسامة بن زيد الغاف دراسة جدوى خطة عمل روبرك الطاقة الداخلية مذكرات دورية نحو الشرق ايو جيما العياضي برباس العياضي شركة مكافحة حشرات خوارزمية ديكسترا مرفأ بيروت الكايد طاش ما طاش شركة كايد البسقلون كورونا سد حراض الفن البيزنطي عبد السلام بنعبد العالي رائد عودة مستشفى طيبة التخصصي غزوة خيبر شركة فواز لعامة للدراسات والمستندات كلوفيس الأول لمع قطع الغيار جميل خطاب ويلان نظم المعلومات المحاسبية محمود بن محمود البان باقادر مؤسسة بن شيهون الصحة الحقن المجهري الصين معلمات معلومات اتجاه البطولي أرضروم تنافسية شكاوي محمد الحاج سالم تكرلي مبرهنة عدم الاكتمال علاج عرق النسا موقع سنهدريم التكامل العددي كهربا الحكومة الحكومة التونسية مسالك بولية معاهدة فاليتا مستشفي بدر مشاغل مراكز التجميل محمد حافظ الشريدة وديع سعادة مشغل جرافيزم شكا الربان حديقة التجارة نقليات الهباس بن دعجم بطباط حمود بوعلام حميدة معركة ثابسوس براتا البن الاخضر مشروع تخرج الزكاه ديدفورت تاريخ فواصل الكتب توسعة المسجد النبوي نادي الفتح telnet 1978 عصبام اللوزتين سبيكمان 213 الاقتصاد رمادي عادي فندق العليا تشويه سمعه اسماك الأسماك مؤسسة
أخبار السعودية اليوم الاثنين 16/07/2018 - أخبار قطر اليوم الاثنين 16/07/2018 - أخبار الإمارات اليوم الاثنين 16/07/2018 - أخبار الكويت اليوم الاثنين 16/07/2018 - أخبار السياحة اليوم الاثنين 16/07/2018 - أخبار البحرين اليوم الاثنين 16/07/2018 - أخبار المغرب اليوم الاثنين 16/07/2018 - أخبار الاردن اليوم الاثنين 16/07/2018 - أخبار فلسطين اليوم الاثنين 16/07/2018 - أخبار عمان اليوم الاثنين 16/07/2018 - أخبار لبنان اليوم الاثنين 16/07/2018 - أخبار السودان اليوم الاثنين 16/07/2018 - أخبار الكورة اليوم الاثنين 16/07/2018 - اعلانات الحراج اليوم الاثنين 16/07/2018 - اسعار السيارات بالكويت الاثنين 16/07/2018 - اسعار العقارات بالكويت الاثنين 16/07/2018